在中枢神经系统疾病的研究领域，再生神经元一直是一个极具挑战性的难题。由于成年哺乳动物的大脑神经发生能力极为有限，因此神经元损伤之后所导致的神经环路的破坏以及功能的丧失几乎是不可逆的。外源细胞移植仅能够补充小部分丢失的神经元，但面临制备工艺复杂、成本高昂、移植后存活率低以及成瘤风险等诸多问题。2016年，日本科学家山中伸弥博士发明的体细胞重编程技术揭示转录因子是调控细胞命运转变的金钥匙。胶质细胞作为神经系统中可以分裂增殖的细胞，成为再生神经元的天然细胞库。目前已有多个神经转录因子及组合可以在体内外高效诱导胶质细胞转分化为神经元，其中，神经转录因子NEUROD1经国际上多个团队验证，显示出了高效的诱导星形胶质细胞转分化为功能性神经元的能力，但NEUROD1在诱导星形胶质细胞命运演化过程中的关键调控机制还知之甚少。

近日，广医-广州生物院联合生科院特聘教授范小英研究员团队与暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院陈功教授团队紧密合作，首次将单细胞多组学测序技术应用在体外NEUROD1诱导的星形胶质细胞向神经元转分化的系统中，捕获了单细胞水平的基因表达谱与染色质可及性状态，揭示了其中的关键调控机制，研究成果在线发表于2025年4月《Cell Reports》杂志上。

NEUROD1介导星形胶质细胞命运改变的特性

通过单细胞转录组测序，研究人员构建了NEUROD1介导的星形胶质细胞转分化为神经元整个过程的连续细胞命运演化图谱，发现早期存在一群特殊的中间态细胞，可以同时表达星形胶质细胞和神经前体细胞的基因。在随后的转分化过程中逐渐关闭星形胶质细胞相关基因的表达，同时上调神经相关基因，从而逐步转变成为神经元。通过对比NEUROD1介导的星形胶质细胞转分化和体内皮层神经元早期发育的两组单细胞转录组数据，研究人员发现体外转分化的演化规律与体内神经元发育的规律极其类似，提示神经元再生和神经元发生都遵循相同的规律。

NEUROD1重塑星形胶质细胞染色质表观遗传学景观

借助单细胞染色质可及性测序以及CUT&Tag技术，研究人员发现NEUROD1可以快速改变星形胶质细胞中的与神经发育相关的染色质可及性景观，这一过程主要是通过调控H3K27组蛋白修饰来实现神经相关基因的激活与表达。

挖掘NEUROD1介导神经元命运转变的核心调控基因

NUEROD1已被报道可以在不同的系统中诱导通往神经元的命运转变，包括爪蟾卵母细胞，胚胎干细胞（ESC），神经干细胞，星形胶质细胞，小胶质细胞等。通过对不同诱导神经元重编程系统中NEUROD1直接调控的基因进行联合分析，研究人员鉴定出25个共同的NEUROD1靶基因，包括Hes6、Meis2，作为关键调控因子。Hes6和Meis2的敲低显著降低了NEUROD1诱导的星形胶质细胞向神经元的转化效率，证明它们在转分化过程中起着不可或缺的作用。

总结和展望

这项研究不仅发现NEUROD1在诱导星形胶质细胞向神经元转分化过程中的独特中间状态和关键调控因子，还揭示了其在改变星形胶质细胞染色质表观遗传景观并启动神经元转分化程序的重要规律。这些发现为开发高效的神经再生疗法提供了重要的理论依据。

暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院特聘副研究员李雯博士，广州国家实验室苏丹博士、李溪宁，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院博士研究生卢康为本文的第一作者，广医-广州生物院联合生科院特聘教授范小英研究员和暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院陈功教授为共同通讯作者。本文受到广州市科技计划、广东省珠江人才团队项目和广东省自然科学基金的资助。

    原文链接：http://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115523