三维基因组结构异常是肿瘤的重要特征，但其调控机制仍不清晰，限制了对癌症发生发展的深入理解。2026年3月19日，广医-广州生物院联合生科院王佳教授、龚青教授团队联合多单位合作者在 Genome Biology 在线发表题为 “Phase separation of β-catenin assembles active loop hubs in colorectal cancer” 的研究论文。该研究利用HiChIP等多组学技术，在结直肠癌中鉴定出β-catenin相关的激活型loop hub结构，揭示β-catenin通过相分离组装多基因调控网络，从而驱动肿瘤进展。该工作明确了在肿瘤细胞中，相分离调控三维基因组结构这一机制。

β-catenin是Wnt信号通路的核心调控因子，在结直肠癌中发挥关键致癌作用。然而，其如何在空间层面组织基因调控网络仍不明确。研究团队通过β-catenin HiChIP在HCT116细胞中系统解析染色质环结构，鉴定出一类由多个基因通过空间连接形成的loop hub结构。这些结构覆盖大尺度基因组区域，在染色体上呈非随机分布，并显著富集于癌相关信号通路。进一步分析发现，loop hub内部基因具有更高的表达水平，并伴随H3K4me3富集，表明其形成了高度活跃的转录环境（图1）。

图1. β-catenin相关loop hub的鉴定及其基因组分布特征

进一步的机制研究发现，β-catenin能够发生相分离，形成具有液态特性的凝聚体。这些凝聚体在体外可形成动态液滴，在结直肠癌细胞及患者组织中亦可观察到，并与loop hub区域显著共定位。研究表明，β-catenin通过相分离在特定基因组区域聚集，从而促进loop hub结构的组装，实现多基因协同调控（图2）。

图2. β-catenin发生相分离形成凝聚体并参与loop hub组装

为解析凝聚体的组成及其功能，研究团队结合dCas9-APEX2邻近标记与质谱分析，系统鉴定了位于loop hub结构的β-catenin凝聚体的关键组分。结果显示，FUS作为“支架蛋白”促进凝聚体形成并增强β-catenin的相分离能力，而PARP1作为“顾客蛋白”被招募至凝聚体中，不参与相分离的维持（图3）。

图3. β-catenin凝聚体关键组分FUS与PARP1的功能分工

综上，该研究首次提出β-catenin通过相分离组装loop hub结构，从而在三维基因组层面协调多基因表达的调控模式，揭示了“condensate–loop hub–gene network”的新机制。这一发现不仅加深了对肿瘤基因调控网络的理解，也为靶向相分离过程及其关键组分提供了潜在的治疗新策略（图4）。

图4. β-catenin相分离驱动loop hub组装的工作模型

广医-广州生物院联合生科院杨济源、四川大学孙隽、广州医科大学张含艺、中山大学于洋寅晖为本文的共同第一作者。广医-广州生物院联合生科院王佳教授、龚青教授为本文的共同通讯作者。中山大学王怀明教授、高华斌博士等多位研究者也为该项研究做出了重要的贡献。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s13059-026-04030-0