全能性的细胞是指细胞具有分化为生物体内所有细胞类型的能力，包括全部的胚胎和胚外组织。在小鼠早期胚胎发育过程中，仅受精卵与2细胞期卵裂球被认为具有完全发育潜能的全能性细胞。理解全能性的建立机制，不仅是发育生物学的核心命题，更对再生医学、辅助生殖及细胞命运重编程研究具有深远意义。

4月2日，广医-广州生物院联合生科院/广州国家实验室张满研究员团队联合多家单位，在国际权威期刊Cell Research发表题为“Chemical reprogramming directly resets mouse post-implantation epiblast cells to a totipotent state”的重要研究成果。

近年来，科学家已能通过化学手段从小鼠胚胎干细胞（ESCs）中高效诱导出类2细胞样细胞（2C-like cells，2CLCs）。2CLCs由于具有和2C胚胎相似的转录组和表观特征，被广泛用于合子基因组激活和全能性建立机制的研究。然而，能否通过体外重编程方式从已经“踏上分化旅程”的细胞中重新获得全能性，始终是一个悬而未决的重要科学问题。

在这项研究中，研究团队首次实现利用化学小分子，将分化的上胚层样细胞（EpiLCs）和小鼠植入后已走向分化的上胚层细胞，直接重编程为具有完整发育潜能的全能状态，且无需经过多能性中间状态，为细胞命运调控、早期胚胎发育机制研究及再生医学转化开辟全新路径。

研究团队经过系统筛选，成功研发出全新五种成分组成的"DNALB"培养基（D-乳酸钠，NaB (HDAC抑制剂)，A366 (G9a抑制剂)，LIF and BMP4的化学小分子培养体系，成功地将退出原始多能性、走向分化的上胚层样细胞（EpiLCs）及体内植入后（E5.5–E6.0）上胚层细胞，直接转化为2CLCs。分化细胞的诱导是一个快速直接的过程，在EpiLCs诱导过程中，诱导8 小时即可启动命运转换，24小时后全能性标志细胞比例可达39.4%，显著快于同样条件下ESCs重编程路径。进一步的，利用单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究人员对EpiLCs和ESCs在重编程过程中的转录组动态进行了系统解析，显示EpiLCs和ESCs经过两条截然不同的重编程轨迹，且EpiLCs向2CLCs转变过程的伪时间轨迹分析显示多能性基因Esrrb、Klf4、Nr5a2全程未见上调。这意味着，从分化细胞到全能细胞，存在一条完全独立于多能性网络的直接通路——这是对细胞命运转化机制认知的重要更新。

有意思的是，研究人员直接对小鼠体内的植入后（E5.5–E6.0）上胚层细胞进行重编程。通过手术剥离掉胚外组织，植入后的上胚层细胞在DNALB培养基中培养2天后，MERVL驱动的EGFP荧光在植入后上胚层组织中清晰出现，单细胞测序显示，19.4%的细胞为MERVL-GFP⁺，其中大部分细胞与胚胎2C期细胞的转录组高度吻合。为在体内验证所诱导2CLCs的全能性潜能，研究人员开展了嵌合体实验，将上胚层细胞来源的2CLCs注射入8细胞期胚胎中。结果发现在囊胚阶段（E4.5），单个红色荧光标记的2CLC细胞同时出现在滋养外胚层（TE）和内细胞团（ICM）位置；在E6.5–E7.0嵌合胚胎中，单个2CLC细胞来源的红色荧光细胞广泛分布于胚胎区和胚外区。在E12.5–E13.0嵌合胚胎中，红色荧光细胞在胎儿、胎盘和卵黄囊中均广泛存在，研究人员通过流式分选出E12.5–E13.0嵌合胚胎中2CLCs来源的红色荧光细胞，通过单细胞转录组分析证实这些细胞表达胎盘、卵黄囊及胚胎三胚层的特异性标志基因。这些实验结果表明通过化学重编程从植入后上胚层细胞中所获得的2CLCs具有真实、完整的全能性发育潜能。

这项研究建立了不依赖多能性中间态的全能性重编体系，为解析全能性建立、合子基因组激活、早期胚胎发育调控等核心科学问题提供了新研究系统。同时，该技术全程采用化学小分子诱导，无外源基因整合、安全性高，为再生医学、器官再造、辅助生殖优化、发育疾病机制研究与药物筛选等应用领域奠定关键理论与技术基础。

广医-广州生物院联合生科院/广州国家实验室张满研究员为该文章的通讯作者。广州国家实验室助理研究员周海、广州国家实验室和中山大学联合培养博士生翟绪昭、中国农业科学院深圳农业基因组研究所博士后周驰凯为本文共同第一作者。广医-广州生物院联合生科院为本文第一署名单位。中山大学、中国农业科学院深圳农业基因组研究所、美国国家环境健康科学研究所、澳门大学等多家单位参与了此项研究。该工作得到了中国农业科学院深圳农业基因组研究所左二伟研究员和广州国家实验室闵明玮研究员等的支持和帮助。该研究工作受国家自然科学基金、广州国家实验室重大项目等基金的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-026-01244-6