脂肪组织不仅是机体能量储存的“仓库”，更是维持全身代谢稳态的核心调控器官。其功能异常被认为是肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病发生发展的关键驱动因素。其中，棕色脂肪组织（Brown Adipose Tissue, BAT）因其独特的产热功能而备受关注。该组织通过特异性表达解偶联蛋白1（UCP1），将线粒体中的化学能直接转化为热能消耗，从而在能量代谢调控中发挥重要作用，被誉为机体的“能量燃烧器”。

然而，长期以来，科学界对棕色脂肪产热程序的调控机制认识仍主要停留在转录因子与DNA结合的线性调控层面，缺乏对更高层级调控机制的系统理解，这在一定程度上制约了靶向棕色脂肪进行代谢疾病干预策略的开发。

近日，广州国家实验室/广医-广州生物院联合生科院胡文祥研究员团队在Nature Communications期刊上发表题为“EBF2 condensates enable adipose thermogenesis through ZFP423 sequestration and epigenetic remodeling”的研究论文。该论文首次揭示转录因子EBF2（Early B-cell factor 2）通过相分离形成凝聚体，这是驱动棕色脂肪产热及维持全身代谢稳态的关键调控机制。该研究突破了传统转录调控的经典范式，提出了全新调控框架，从生物物理过程出发，系统性地解释了脂肪组织功能调控的分子基础，为肥胖和糖尿病等代谢性疾病提供了新的机制认知与潜在干预靶点。

在机制层面，研究聚焦于维持棕色脂肪细胞身份与功能的核心转录因子EBF2。既往研究表明，EBF2缺失会导致棕色脂肪细胞向白色脂肪样表型转化，并完全丧失产热能力，但其如何精准调控产热基因网络一直未被阐明。该研究通过高分辨率活细胞成像及体外相分离实验发现，EBF2的C端低复杂度结构域（CTD）能够在生理条件下驱动液-液相分离（LLPS），从而在细胞核内形成液滴状凝聚体。这些凝聚体并非随机分布，而是通过特异性识别DNA序列，富集于产热基因（如Ucp1和Ppargc1a）的启动子及增强子区域，构建出高度组织化的“功能性转录凝聚体”，从空间结构层面重塑转录调控过程。

进一步的机制研究表明，EBF2形成的凝聚体不仅能够直接阻断抑制因子（如ZFP423）对产热通路的抑制作用，还可以维持染色质的开放状态，并显著增强H3K27ac等活性表观修饰水平，从而在表观遗传层面持续激活产热基因表达。为验证相分离在这一过程中的关键作用，研究团队构建了EBF2相分离缺陷突变体（ΔCTD和P-A）。实验结果显示，这些突变体虽然仍具备DNA结合能力，但无法形成凝聚体，并完全丧失激活产热基因的功能，导致棕色脂肪细胞中Ucp1表达下降超过80%。这一结果明确表明，相分离并非EBF2功能的附加属性，而是其发挥转录调控作用的必要前提。

在体内水平，研究团队通过小鼠模型进一步验证了EBF2相分离的生理意义。结果显示，具备正常相分离能力的EBF2能够显著促进白色脂肪向棕色脂肪样细胞转化（即“褐变”），增强机体产热能力，提高耐寒性，并有效抵抗高脂饮食诱导的肥胖表型。而相分离功能受损则完全丧失上述代谢保护作用，进一步证明EBF2调控能量代谢的功能高度依赖其相分离特性。

值得关注的是，该研究还通过高通量筛选发现，小分子化合物BBR和OLO能够通过调控EBF2凝聚体的稳定性，显著影响其对产热基因的激活效率。这一发现提示，通过靶向调控转录因子的相分离行为，有望发展出全新的代谢疾病治疗策略，为精准医学干预提供了新的方向。

广州国家实验室王献举博士为本文第一作者，李陈、桂宗正及晋玉北为共同第一作者，胡文祥研究员为唯一通讯作者。广医-广州生物院联合生科院为本文第一署名单位。本研究工作得到了广州国家实验室商锦赛研究员、赵宏图研究员、彭伟研究员和徐强研究员、深圳湾实验室张浩岳研究员的大力支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72233-x

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