目前研究发现，失活型X染色体（inactive X chromosome，Xi）在构象上呈大尺度二分结构，而激活型X染色体（active X chromosome，Xa）和其他常染色体不具备这一结构特征。Xi的二分结构构象对于维持其失活状态十分必要，二分结构的消融可以使Xi被激活，这在体细胞重编程中较为常见。然而，在疾病发生发展中，X染色体会有什么样的行为学变化，Xa是否会像Xi那样具有类似的构象特征，目前还不得而知。

2026年9月11日，广医-广州健康院联合生科院王佳教授团队联合多个合作单位的研究者在 Nature Cell Biology 在线发表题为 “4D nucleome landscape reveals dissolution of bipartite active X chromosome in liver cancer development” 的研究论文。该研究首次发现肝细胞中Xa也具备大尺度二分结构，且这种二分结构的消融可促进肝病的发生发展。另外，研究团队还发现，雄性Xa构象易感而雌性Xa构象较为稳定，是男性高发肝病的重要原因之一。

在临床组织中，无论是男性还是女性，其正常肝组织的Xa均呈现二分结构，二分结构边界位于90Mb（hg19基因组版本）。而在肝癌，或者癌旁的肝纤维化组织中，无论男女，这种二分结构均会消失（图1）。相比而言，女性Xi的构象则较为稳定（图1）。研究团队没有在其他组织如肺或结直肠中发现Xa的这种二分结构，说明这种构象具有肝组织特异性。而且，这种二分构象与染色体倍型无关。通过基于CRISPR/Cas3的基因编辑技术，在肝类器官中成功敲除了长约2.7Mb的Xa边界，发现Xa的二分结构发生了融合，且肝类器官表型有从正常向恶性转变的趋势。这进一步说明肝脏Xa的构象变化与肝癌之间存在因果关系。

图1.肝癌中Xa二分结构消融而Xi构象相对稳定

通过不同品系杂交得到的F1代小鼠，研究团队在F1代雌鼠中通过特异性单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）成功分离出了Xa和Xi的三维基因组和转录组数据（图2a）。通过对比发现，在经历同样时间和剂量的药物处理后，雄鼠Xa的构象发生了很大变化，而雌鼠Xa则变化较小（图2b），且雄鼠肝纤维化的程度也远高于雌鼠，这说明Xa构象变化与肝病发生发展之间存在相关性，并解释了肝病在雄性中的高发率的原因。

图2.雄鼠肝癌Xa构象易感与肝病雄性高发相关

本研究从X染色体构象角度揭示肝癌发生发展新的分子机制，并首次发现激活型X染色体在正常肝脏细胞中同样具有大尺度二分结构，而二分结构的消失可促进肝癌的发生发展（图3），这为肝病的预防和治疗提供了新的思路和潜在方法。

图3.Xa二分结构消融促进肝癌发生发展

广医-广州健康院联合生科院谢肖立、莫静韵和中山大学第六医院谭德邻为本文的共同第一作者。广医-广州健康院联合生科院王佳教授、河北医科大学第二医院姜慧卿教授等为本文的共同通讯作者。广医-广州健康院联合生科院为本文第一署名单位。香港中文大学郑诗乐教授，广州医科大学龚青教授，中山大学第六医院王怀明主任、山东省立医院常宏主任等多位研究者也为该项研究做出了重要的贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-02063-y