2026年9月25日，学院陈雪鹏研究员团队在国际期刊《Nature Methods》上在线发表了题为“Spatially resolved chromatin architectures in mammalian brain tissues”的研究论文。该研究开发了一种名为空间Hi-C（Spatial Hi-C）的空间组学技术，将染色质构象捕获技术与微流控空间条形码标记策略结合，在新鲜冷冻组织切片上实现原位、高通量地解析具有空间位置信息的染色质高级结构。

染色质高级结构在基因表达调控、DNA复制和损伤修复中发挥关键作用。目前单细胞Hi-C策略需将组织解离成单细胞，丢失空间信息；而显微成像方法虽能保留空间信息，却依赖大量定制探针和高成本成像系统，难以常规普及。现有空间组学技术可解析空间转录组或一维表观组学信息，但高通量捕获组织原位的染色质3D结构仍具有挑战性。

空间Hi-C直接在组织切片上完成酶切、生物素标记、邻近连接及Tn5片段化，并通过水平和垂直微流控芯片进行两轮空间条形码连接。每个空间点可用独特条形码组合进行标记，因此在测序后可同时获得细胞内染色质3D结构互作信息和组织位置信息。研究团队利用10 μm、20 μm和50 μm等多种规格的微流控芯片进行空间Hi-C实验，结果显示其顺式长程染色质互作与已发表单细胞Hi-C相当，且生物素富集使顺式长程染色质互作占顺式互作的比例达到70%以上，显著高于无生物素单细胞Hi-C的比例（约10%），并可高保真重现染色体疆域、A/B区室、TAD和染色质环等不同层级结构特征，技术可重复性高。

进一步，在小鼠E13胚胎中揭示空间Hi-C聚类可区分胚胎中枢神经系统、心脏、肝脏和间质等不同组织器官，相应空间聚类的染色质结构与对应的组织器官bulk Hi-C数据高度一致。在哺乳动物成体小脑中，空间Hi-C可明显区分颗粒层、浦肯野层和分子层，可以简便地在组织切片上进行原位解析低丰度浦肯野细胞的三维基因组，无需复杂的细胞分离操作；颗粒层空间Hi-C亚群与小脑解剖叶对应，呈现出叶依赖性的A/B区室动态和互作差异。在成年皮层中，10 μm空间Hi-C达到近单细胞分辨率，可识别多种皮层细胞类型，并在单核空间位点实现TAD水平的染色质结构重建。最后，研究还发现短程/长程染色质互作比具有特异性空间分布规律，在小鼠出生前的大脑切片中呈现明显的径向梯度分布，与脑区的神经元成熟度紧密相关。该研究为在复杂的组织空间微环境下研究染色质3D结构提供了新范式，可为发育生物学、神经科学和疾病研究提供更丰富的三维基因组调控视角。

广州国家实验室助理研究员陈振平、博士后郭毛妮和广州医科大学博士生张林为本文的共同第一作者。我院陈雪鹏研究员与中国科学院生物物理研究所刘江研究员为本文的共同通讯作者。我院为本文第一署名单位。

该研究得到国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家高层次人才青年拔尖项目、广州国家实验室重大专项项目、国家自然科学基金等资助。相关专利在2023年已获得国家发明专利授权。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41592-026-03218-3